Aus den bisherigen Kapiteln läßt sich erkennen, dass im „Normalfall“ das Erbgut einer Zelle ident kopiert (Identische Reduplikation der DNA) weitergegeben (Mitose,Meiose) in Proteine umgesetzt wird (Translation, Transkription)
All diese Vorgänge sind so angelegt, dass das Genom möglichst ident erhalten bleibt.
Manchmal können jedoch Fehler auftreten,die zu Veränderungen führen.
Solche Veränderungen des Erbgutes = Mutationen (lat. mutare = verändern)
Lebewesen. die Muationen aufweisen = Mutanten
Man unterscheidet 3 Typen von Mutationen
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Genmutationen (=Punktmutation)
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Genommutationen ( Chr. anzahlmutationen)
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Chromosomenmutationen ( Chr.baumutationen)
1.) Genmutationen (=Punktmutationen)
Ein Gen – manchmal nur eine Base in einemTriplett – kann mutiert vorliegen.
Da ein Basentriplett für eine bestimmte Aminosäure steht,kann eine Veränderung einer Base eine veränderte Aminosäure zur Folge haben, und dadurch wird das zu bildende
Protein verändert und in seiner Aktivität gestört.
Für Mutationen, die durch Fehler in der Basensequenz verursacht werden, hier einige Bespiele.
a.) Albinismus:
Weiße Mäuse und Kaninchen sind bekannt; als Besonderheit für größerer Tiere gilt der weiße Gorilla namens „Schneeflöckchen“.
Albinos fehlt es am Farbstoff Melanin: weiße Haut, weiße Haare und rote Augen; Sehr Lichtempfindlich und zeigen eine typische Sehschwäche
Ursache für dieses Fehlen ist die Mutation eines Gens, das die Information für ein zum Melaninaufbau benötigtes Enzym enthält. Diese Mutation wird auch an Menschen beobachtet (Vergleiche: Polygenie für die Hautfarbenintensität!)
b.) Phenylketonurie ( PKU ) = heilbarer Schwachsinn
Es handelt sich hierbei um eine genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung (autosomal,rezessiv) des Menschen, die unbehandelt zu Schwachsinn führt
Ursache: dieser Krankheit ist ein rezessives Gen; die Krankheit tritt nur homozygot auf, d.h. beide Eltern müssen heterozygot erkrankt sein.
Normalerweise wird im meschlichen Körper die Aminosäure Phenylalanin durch das Enzym Phenylalaninhydrolase in die Aminosäure Thyrosin umgebaut. Im Fall von PKU ist dieser Stoffwechselschritt blockiert, weil entweder das Enzxm völlig fehlt oder defekt ist .(inzwischen sind mehr als 50 versch. Mutationen des Phenylalaninhydrolase-Gens nachgewiesen)
Folgen: Im Körper eines betroffenen Menschen kommt es zu einem erhöhten Phenylalaninspiegel, sowie zu einem Mangel an Thyrosin. Das Phenylalanin wird auf Stoffwechselnebenwegen u.a. zu Phenylbrenztraubensäure, Phenylessigsäure und Phenylmilchsäure umgebaut (werden dann im Harn ausgeschieden mäuseartiger Geruch)
Diese Stoffwechselprodukte beeinflussen in noch ungeklärter Weise die Gehirnentwicklung. Die gravierenden Folgen sind die Schädigung der Gehirnzellen, die zu Schwachsinn, Krämpfe, Mikrozephalie ( verkleinerter Schädel u. Gehirn), Pigmentarmut und zur Neigung zu Ekzemen führen
Therapie: Während der Schwangerschaft ist das Ungeborene noch durch die Enzyme der gesunden Mutter geschützt. Stellt man nach der Geburt (in Deutschland wird die Untersuchung inzwischen routinemäßig durchgeführt; Auftreten: 1 : 10.000) diesen Defekt fest, kann mit einer phenylalaninarmen und thyrosinreichen Diät eine körperliche und geistig normale Entwicklung erreicht werden. Nach Ausreifung des Gehirns – um das 10. Lebensjahr herum- kann diese strikte Diät abgebrochen und auf eine normale Ernährung umgestellt werden. Da Phenylalanin eine essentielle Aminosäure ist, muss eine gewisse Konzentration im Körper aufrecht erhalten bleiben. Der Totalentzug würde zum Tod führen. Erwachsene sind schwieriger zu ernähren. Gut geeignet sind Maisstärkeprodukte als hauptsächliche Kohlenhydratquellen. Gemüse und Früchte müssen eiweißarm sein. Da Butter und Zucker kein Phenyalanin enthalten, sind Maiskuchen ein gutes Nahrungsmittel
Da immer mehr Frauen mit PKU das zeugungsfähige Alter erreichen, besteht neben einem erhöhten genetischen Risiko für deren Kinder die Gefahr einer Phenylalanin Embryopathie (= Mangelentwicklung,Fehlbildungen,Mikrozephalie). Bei 90 % nicht PKU-kranker Kinder von unbehandelten Müttern wird eine geistige Behinderung festgestellt. In diesem Fall muss die Diät der kranken Mutter bis zum Ende des fertilen Alters fortgesetzt werden.
An diesem Beispiel ist das Risiko von Verwandtenehen deutlich zu erkennen. Hierbei wird die Hompzygotenwahrscheinlichkeit gefördert; andererseits muss aber ein solches schädliches Gen in einer Population erst auftreten. Erschwert wird die Ausbildung von Mißbildungen bei Verwandtenehen auch dadurch,dass derartige homozygote, rezessive Gene meist frühzeitig letal enden.
Für die genetische Beratung von betroffenen Familien steht ein Belastungstest zur Verfügung, mit dem die heterozygoten Träger ( also phänotypische Gesunde ) des autosomal, rezessiv vererbten Gens identifiziert werden können: Den Testpersonen werden hohe Gaben von Phenylalanin verabreicht. Der Phenylalaninspiegel ist bei heterozygoten Gesunden nach einiger Zeit viel höher als bei homozygot Gesunden, (da bei den Heterozygoten das Enzym Phenylalaninhydrolase nur in geringen Mengen vorhanden ist, und sie das Phenylalanin nicht so schnell in Tyrosin umwandeln können) = Gen- Enzym-Relation
c.)Alkaptonurie (= Schwarzharn)
Seltene ,autosoml-rezessive erbliche Anomalie des Aminosäurestoffwechsels.
Ursache Durch Fehlen des Enzyms Homogentisinsäureoxidase kann diese Säure nicht in CO2 und H2O abgebaut werden, sodass sie vermehrt im dunkel gefärbten Harn ausgeschieden wird. Bei Babys Verfärbung der Windeln; im Jugendalter keine Beschwerden;im Alter färben sich durch Pigmentablagerungen Bänder, Knorpeln und die Hornhaut dunkel.Weiters kommt es zu Arthrose der großen Gelenke und die Wirbelsäule wird steif. Bis jetzt keine Therapie
d.) Galaktosämie
Angeborene, automal-rezessive Stoffwechselstörung. Galaktose, z.B. im Milchzucker enthalten, kann nicht zu Glukose (Traubenzucker) umgewandelt werden. Bereits in den ersten Lebenstagen kommt es zu schweren Verdauungsstörungen, Krämpfen, Unterzucker,akutem Leberversagen,Tod.
Ursache: die Mutation betrifft ein Gen für eines der Enzyme des Galaktoseabbaues. Sind beide homologen Gene eines Menschen mutiert, kann Galaktose nicht mehr abgebaut werden.
Therapie: galaktosefreie Diät
e.) Sichelzellenanämie
Ein autosomal-rezessiver Erbgang
Erythrozyten haben normalerweise eine runde scheibchenartige Form, da das Hämoglobin A rund ist (HbA HbA.) Bei der Sichelzellenanämie nehmen die roten Blutzellen unter O2-Mangel eine typische Sichelform an (HbS HbS); diese sind fasrig und führen zur Verstopfung der Kapillaren (Thrombosen) Verstopfung der nachfolgenden Organe (Anämie)¸neben Nieren-und Herzversagen, Lungeninfarkt, Schmerzen, Milzverkalkung kommt es schließlich zum Tod.
Die Ursache für das Hämoglobin S ist eine Genmutation auf dem 11. Chromosom. Das Hämoglobin A ist ein aus vier Teilen zusammengesetztes Protein = 4 Globinketten mit jeweils einem zentralen Fe-Atom. Je zwei Ketten sind ident: es gibt zwei -Ketten und zwei -Ketten. Die Anordnung der 146 Aminosäuren in dieser Kette ist bekannt
Fazit:
der Austausch der sechsten Base ( A anstelle von T ) in der DNA ist die molekulare Ursache von Sichelzellenanämie = Basenaustauschmutation
Folgerung:
es muss zwei verschiedene DNA-Abschnitte geben, da es bei den scheinbar gesunden Personen (=Heterozygoten: HbA HbS ) zwei verschiedene -Ketten gibt, eine normale und eine mutierte. Daraus kann man schließen, dass es zwei Gene für die
Ketten-Bildung geben muss. Jeweils ein Gen enthält die Information für die Bildung einer -Kette.
Zusammenhang zwischen Malaria und Sichelzellenanämie
Bei gesunden Menschen mit normalem Hämoglobin vermehrt sich der Malariaerreger in den Erythrozyten. Beim Platzen der roten Blutkörperchen werden viele dieser Errger frei, und es kommt zu den gefährlichen Fieberschüben. Der Befall der Sichelzellenerythrozyten bewirkt, dass diese roten Blutkörperchen keinen Sauerstoff mehr aufnehmen können. Das hat nun in Malariagebieten einen positiven Effekt:,
Bei den scheinbar gesunden Heterozygoten werden nämlich unter Sauerstoffmangel die Erythrozyten sichelförmig, Dasich die Malariaerreger aber darin nicht vermehren können, erkranken dieser Personen nicht an Malaria bzw. der Verlauf ist weniger stark. HbS-Träger haben also einen
f.) Mucoviscidose = Cystische Fibrose (CF)
ist die in Mitteleuropa häufigste genetisch bedingte und tödlich verlaufende Stoffwechselkrankheit des Menschen. Es handelt sich um einen autosomal rezessiven Gen-defekt am 7.Chromosom und bewirkt eine Dysfunktion aller exokrinen Drüsen (Heterozygote erkranken nicht).
Ursache: In der Epithelschicht der betroffenen Organe ist die Funktion eines Kanalproteins gestört. Normalerweise sorgt dieser Ionenkanal dafür, dass Chloridionen aus den Epithelzellen unter ATP-Verbrauch in die Schleimschicht gelangen. Diese Chloridionen ziehen osmotisch Wasser an,wodurch der Schleim dünnflüssig bleibt und dann z.B. in der Lunge durch die Flimmerhärchen – zusammen mit Staub und Bakterien – aus dem Rachenraum befördert werden. Unterbleibt der Transport, fehlt das Wasser und der Schleim wird dick und zähflüssig.
Es gibt über 600 verschiedene Mutationen (bei 1480 Aminosäuren) in diesem Gen auf dem 7.Chromosom, die zu unterschiedlichen Schweregraden von Mucoviscidose führen. In ca. 70% fehlen nur 3 Basen; das führt zum Ausfall der Aminosäure Phenylalanin auf Position 508 des Proteins. Dies wiederum bewirkt eine fehlerhafte Faltung des Proteins, welches deshalb nach seinem Aufbau an den Ribosomen das E.R nicht verlassen kann und wieder abgebaut wird. Es gelangt also nur selten in die Zellmembran.
Andere Mutationen erlauben zwar die Herstellung
und den Einbau in die Zellmembran, verhindern
aber ein korrektes Funktionieren. In diesem Fall
sind die Symptome aber deutlich schwächer, bis
hin zur Symptomlosigkeit
Die Frühdiagnose ist ab dem 3.Lebensmonat
durch den Schweißtest möglich. In den Schweiß-
drüsen sorgt das kranke Gen dafür, dass Chlorid-
ionen 4 mal weniger rückresorbiert werden als
bei Gesunden.
In der pränatalen Diagnostik können inzwischen
die häufigsten Mutationen im CF-Gen nachgewiesen
werden, aber immer noch nicht alle. Ein negativer
Befund kann also nicht 100%-ig die Krankheit
ausschließen. ( In Europa und N-Amerika ist
jede 25. Person heterozygoter Träger für
Mukoviscidose).
Autosomal- dominante Erbgänge
a.) Chorea Huntington ( erblicher Veitstanz)
Ist eine genetisch bedingte und autosomal-dominant vererbbare Nervenkrankheit. Autosomal -dominant bedeutet, dass jedes Kind eines erkrankten Elternteils, egal ob Mädchen oder Junge, ein 50% -iges Risiko hat, das betreffende Gen zu erben.
ErsteAnzeichen treten zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr auf (es werden aber auch Frühmanifestationen bis zum 5.Lebensjahr und Spätmanifestationen bis zum 70. Lebensjahr beschrieben). Die Häufigkeit: 1 . 100.000.
Symptome: Ruckartige Bewegungen von Händen, Fingern, Zehen, Rumpf; unwillkürliches Grimassieren,Sprech-Schluckbeschwerden,Depression bis zur Demenz.
Ursachen: eine Mutation auf dem 4.Chromosom; dabei kommt es zu einer Verlängerung eines CAG-Trinukleotids im kodierenden Huntingtin-Gen. Bei gesunden Personen finden sich 10 – 34 aufeinender folgende CAG-Wiederholungen, wogegen bei Patienten mit Chorea Huntington zwischen 40 – 100 CAG-Repeats nachgewiesen werden. Je mehr Repeats, umso früher tritt die Krankheit auf.
b.) Achondroplasie
Autosomal-dominant vererbbare Störung der Knorpelbildung infolge Fehlens der Knorperwachstumszone; dies führt von Geburt an zu disproportioniertem Minderwuchs: kurze,plumpe Gliedmaßen, großer Schäde lu.s.w.; geistige Entwicklung ist normal.
c.) Weiter Skelettdeformationen
Überzählige Finger und Zehen =Polydactyilie, oder Verwachsungen von Zehen bzw. Fingern = Syndatylie.
Beim Spaltfuß, einerseltenen Fehlbildung, sind nur zwei Zehen stark ausgebildet.
d.) Thalassämie = Mittelmeeranämie
e.) Porphyrie: Ein Leiden auch von Königen
Im Porphyrinstoffwechsel ( für die Hämsynthese) treten Enzymdefekte auf.
Merkmale: dunkelroter Harn, Ausschläge,Überempfindlickeit gegen Sonnen; im mittleren Alter treten Nerven-u. Gehirmkrankheiten bis zu Halluzinationen und Delirien auf.
Beispiele: James Stuart I (Sohn Mary Stuarts), Friedrich II (Preuße), George III (Engl.)
2.) Genommutationen = Chromosomenanzahlmutation
Man spricht auch von numerischen (zahlenmäßiger) Chromosomenaberrationen (aberarre = abirren)
a.) Euploidie (Polyploidie)
Hierbei kommen zum normalen Chromosomensatz komplette Chromosomensätze hinzu
z,B, n,2n,3n,4n; Organismen mit „Mehrfach Chromosomensätzen“ = polyploid
Dies tritt selten bei Tieren, dagegen regelmäßig bei Pflanzen auf,. Polyploidie erhöht die Vitalität; sie tritt spontan auf, kann aber auch experimentell ausgelöst werden z.B. Colchizin greift in die Mitose bzw. Meiose ein, wobei der Spindelapaarat nicht ausgebildet wird. Die verdoppelten (2n) Chromosomensätze bleiben also in einer Zelle, anstatt auf zwei verteilt zu werden.Aus einer diploiden Pflanze (mit AA) wird also eine 4n (tetraploide) Pflanze mit AAAA. Sind wie in diesem Fall alle Chromosomen einer Zelle homolog = Autopolyploidie
Bei autopolyploiden Pflanzen besteht oft folgende Beziehung: mehr Chromosomensätze
größere Zellen größere Organe größere Pflanzen. Dies wird bei der Züchtung großblumiger Zierpflanzen angewandt.
b.) Allopolyploidie
Hierbei sind meist durch Züchtung nicht homologer Chromosomensätze unterschiedliche Ausgangsformen miteinender vereint und vervielfacht,
Hauptsächlich bei Kulturpflanzen, z,B, Kulturweizen: hexaploid (insgesamt 42 Chromosomen): AABBCC. Entstanden aus: dipl. Wildeinkorn AA (14 Chr.)
2 dipl. Wildgräsern BB,CC (14, 14 Chr.)
c.) Aneuploidie
Hierbei kommen zum diploiden Chromosmensatz einzelne Chromosomen dazu (2n+1) oder es gehen einige verloren (2n-1)
Ist ein bestimmtes Chromosome dreimal vorhanden = Trisomie
Ist ein bestimmtes Chromosome nur einmal vorhanden = Monosomie
Ursache: Meist eine Fehlverteilung durch Nichttrennung von Chromosomen oder Chromatiden in der Meiose = Nondisjunction
Auf Trisomie und Monosomie lassen sich eine Reihe zumTeil schwerer Erbkrankheiten des Menschen zurückführen . Dabei können Gonosomen (Geschlechtschromosomen) oder Autosomen (alle übrigen Chromosomen) betroffen sein. Dementsprechend unterscheidet man zwischen gonosomalen und autosomalen Fällen.