Xenotransplantation

in Biologie, geschrieben von Ingrid D.

Inhaltsverzeichn
  1. Allgemeines
  2. Historisches
  3. Probleme
  4. Risiken
  5. Chancen
  6. Alternativen
Die Organtransplantation ist heute ein etabliertes Behandlungsverfahren der Medizin. Allein in Deutschland sind rund 50 Kliniken an der Transplantation von Organen beteiligt. 1997 wurden in der Bundesrepublik 3.839 Organverpflanzungen durchgeführt. Davon waren 2.249 Nieren-, 762 Leber-, 562 Herz-, 120Lungen- und 146 Pankreas- Übertragungen.

In allen Ländern mit Transplantationszentren gibt es jedoch eine enorme Kluft zwischen Angebot und Nachfrage an Organen. 1997 warteten in Deutschland 10.795 Patienten auf eine Niere, doch nur 2.249 konnten tatsächlich ein Transplantat erhalten. Während Nierenkranke mit Hilfe der Dialyse solange am Leben gehalten werden können, bis ein Spenderorgan verfügbar wird, ist die Situation von Patienten, die auf ein Herz warten, kritischer. Da die derzeit existierenden „künstlichen Herzen“ problematisch und kostspielig sind, können nur wenige, ausgewählte Patienten mit ihnen gerettet werden. Statistiken zeigen , dass etwa ein Drittel aller Patienten, die auf ein Spenderherz warten, sterben, bevor ein geeignetes Transplantat gefunden werden kann. Noch kritischer ist die Situation für Leberpatienten.Da es keine extrakorporalen Hilfsmittel gibt, besteht für diese Patienten im Leberkoma, wenn sie nicht innerhalb kurzer Zeit ein Spenderoargan erhalten, überhaupt keine Chance.

Dieser Mangel an menschlichen Spenderorganen hat dazu geführt, dass in den letzen Jahren das Interesse an der sogenannten „Xenotransplantation“ gewachsen ist.

Xenotransplantation (xenos = fremd) = Transplantation von Zellen, Geweben oder Organen zwischen zwei verschiedenen Spezies (Tier – Mensch)
Hiervon ist die Allotransplantation abzugrenzen, bei der die Übertragung zwischen genetisch verschiedenen Individuen derselben Spezies durchgeführt wird (Mensch – Mensch).
 
 
A.) Historisches
Die Idee, Organe von Tieren zu verpflanzen, ist nicht neu. Xenotransplantationen wurden bereits im 17. Jahrhundert in Form von Bluttransfusionen vom Tier auf den Menschen durchgeführt. Im 19.Jhdt. wurde erstmals Haut, vornehmlich vom Frosch, auf den Menschen transplantiert. Erste Xenotransplatationen von soliden Organen nahm man Anfang des 20. Jhdts wahr. 1905 pflanzte Princeteau in Paris einem an Urämie leidenden Mädchen Teile von Kaninchennieren ein. Dies führte jedoch nicht zum erhofften Erfolg, da es an Wissen um immunologische Abstoßungsreaktionen mangelte. So scheiterte auch die Transplantation einer Rhesusaffen – Niere auf einen Patienten in Berlin durch Unger 1910, auf Grund von vor allem hyperakuten Abstoßungsreaktionen. 1923 transplantierte Neuhof in New York die Niere eines Schafes.
 
Erste wirkliche Erfolge der Transplantationsmedizin konnten in den 60er Jahren durch die Entwicklung von Immunsuppressiva wie den Thiopurinen erreicht werden. 1964 verpflanzte Reemtsma in New Orleans eine Schimpansen – Niere in die Oberschenkelbeuge eines Patienten. Im gleichen Zeitraum entdeckte man Cyclosporin, das bis dahin potenteste Immunsuppressivum. In den folgenden Jahren konnten sprunghafte Erfolge in der Transplantationsmedizin erreicht werden (Kapstadt : Christian Barnard 1977:Herz); das Wissen um die immunologischen Abstoßungen wuchs. Dennoch scheiterte die Transplantation eines 7 Monate juvenilen Pavian-Herzens auf das Neugeborene Baby Fae (Bailey 1985); das 21 Tage nach der Operation mit schlagendem Herzen an Multiorganversagen starb. Letzte Xenotransplantationen wurden 1992 von Starzl (Pittsburgh) in der Übertragung eines Schweineherzens und 1994 mit der Verpflanzung von Pavianlebern durchgeführt.
Keine dieser Operationen waren wirklich erfolgreich. Die Patienten starben entweder innerhalb von 24 Stunden an der Folge einer hyperakuten Abstoßung, spätestens aber nach einigen Monaten.


B.) Die Probleme der Xenotransplantation
Dass die bisherigen Xenotransplantationen scheiterten, hat im Wesentlichen zwei Ursachen.

1) Problematik der immunologische Abstoßungsreaktionen:
Hierbei unterscheidet man 4 Phasen der Transplantationsabstoßung.
 
a.) Hyperakute Abstoßung (HAR):
Innerhalb von Minuten oder Stunden; hierbei reagiert der Patient mit der Bildung von Antikörpern auf ein Molekül in der inneren Gefäßoberfläche von Schweineherzen (oder anderen Organen). Dies führt zur Schädigung des Endothels Thrombosebildung, keine O2-Versorgung.
Nekrosen: Organversagen (transplantiertes Organ wird zerstört)
Therapie:   
  • Medikamente
  • Einsatz transgener Schweine : Einbau menschlicher Regulationsproteine in das Schweinegenom bzw. Ausschluss eines menschlichen, die Abwehr auslösenden Gens im Schweinegenom
b.) Akute humorale Abstoßung:
entwickelt sich innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Überwindung der hyperakuten Abstoßung. Die Ursache ist ebenfalls ein Tierprotein an der Gefäßoberfläche; dieses Vorkommen führt zu einer T-Zell-abhängigen induzierten (humoralen) Immunantwort. Dies bewirkt einen 100-300 fachen Anstieg der Antikörper gegen das Schweinegewebe.
Therapie : schwierig; man versucht es durch Genmanipulation zu humanisieren.
 
c.) Akute T-Zell-vermittelte Abstoßung:
wenn die 2 ersten Abstoßungsreaktionen überwunden werden könnten, müsste man davon ausgehen, dass eine akute T-Zell-vermittelte Abstoßung, ähnlich der nach Allotransplantationen, erfolgt, und auch die Intensität mindestens die gleiche Stäreke wie die nach einer Allotransplantation aufweisen dürfte. Es ist auch noch unklar, ob die augenblicklich vorhandenen Immunsuppressiva diese Abstoßung unterdrücken können.
 
d.) Chronische Transplantationsabstoßung:
diese wird selbst bei Allotransplantationen
noch sehr wenig verstanden. Sie entwickelt sich binnen Monaten bzw. Jahren. Es gibt noch keine Langzeitbeobachtungen von Schweineorganen beim Menschen. Man vermutet aber, dass sich die chronische Abstoßung nach der Xenotransplantation eher rascher einstellt als nach der Allotransplantation. Erfahrungen aus der Allotransplantation zeigten, dass alle chronischen Abstoßungen besonders problematisch sind, da sie gegen alle Immunsuppressiva resistent sind.
Gegenwärtig hofft man einfach darauf, dass die rasanten Fortschritte der Gentechnik und der Immunpharmakologie für diese Probleme eine Lösung bringen werden.

 
2.) Problematik der Auswahl der geeignetsten Tiere:
Die zweite Ursache der Abstoßungsreaktionen ist die anatomisch – physiologischer Natur.
Für eine erfolgreiche Transplantation ist es wesentlich, dass die Organe der Tiere sowohl in ihrem Aufbau als auch in ihrer Funktion denen der Menschen gleichen.

Als Spendertiere wurden zunächst Paviane verwendet: ein ausgewachsener Pavian wiegt allerings nur 25 kg, also nicht einmal halb soviel wie ein durchschnittlicher Mensch. Daher sind die Organe auch kleiner. Ein Pavianherz ist z.B. zu schwach, um Blut durch einen Erwachsenen zu pumpen; es könnte höchstens als Transplantat für ein Kind fungieren. Neben der Größe ist auch die Funktion wichtig. Insbesonders die Leber erfüllt hier komplexe Aufgaben, die möglicherweise artspezifisch sind. Man weiß nicht, ob sie überhaupt eine menschliche Leber ersetzen könnte.

Menschenaffen (Schimpansen, Bonobos, Gorillas, Orang-Utans) wären unter immunologischen Aspekten die am besten geeigneten Tiere für die Xenotransppantationen. Schimpansen und Menschen teilen 98 % ihres Genoms. Die Abstoßungsprobleme könnten möglicherweise durch effektivere Immunsuppressiva gelöst werden. Menschenaffen sind jedoch einerseits vom Aussterben bedroht, andererseits ist durch die lange Entwicklungszeit, geringe Nachkommenschaft und hohe Haltungskosten eine ausreichende Anzahl von Spendertieren nicht gewährleistet. Ein weiterer Grund der gegen die Verwendung von Primaten spricht, ist das hohe Risiko der Übertragung von Infektionen (Xenozoonosen), insbesondere viraler Infektionen. Es muss nämlich davon ausgegangen werden, dass sich aus der phylogenetischen Nähe von Menschen und Primaten, Primatenerreger im Menschen sehr leicht vermehren können.

Schweine  stellen daher eine Alternative zu den Primaten dar, denn esgibt anatomische und physiologische Übereinstimmungen. Sie lassen sich auch problemlos züchten, werden bereits mit sechs Monaten geschlechtsreif und werfen nach vier Monaten Trächtigkeit durchschnittlich acht Junge. Angesichts dieser Reproduktionsrate ließen sich auch genügend Organe produzieren.
Daneben bestehen jedoch funktionelle und biochemische Diskrepanzen zwischen dem Mensch und dem Schwein: So könnte beispielsweise die horizontale Lage der Organe im Schwein, im Menschen in die vertikale Lage gebracht, zu Funktionsbeeinträchtigungen führen. Des Weiteren beträgt die Körpertemperatur im Schwein 39o C, während sie im Menschen bei 37oC liegt; dies könnte ebenso wie der unterschiedliche pH-Wert zu Funktionsstörungen der Stoffwechselvorgänge führen. Darüber hinaus ist der durchschnittliche Cholesterin – Wert im Schwein deutlich niederer als im Menschen; ein transplantiertes Schweineherz könnte im Menschen also eher zu arteriosklerotischen Veränderungen neigen.
 
Als ein weiteres Problem wird die hormonelle Regulation angesehen. Das humane Parathormon ist beispielsweise mit der Schweineniere inkompatibel, so dass es zu einer vermehrten Ausscheidung von Phosphor kommt. Dieses resultiert in einer Hypophposphatämie und kann für den Menschen lebensbedrohlich werden. Es ist auch noch nicht geklärt, ob das humane Wachstumshormon das Wachstum von transplantierten Schweineorganen beeinflussen würde. So könnte sich das Wachstum eines transplantierten Organs im Empfänger anders entwickeln als im Spender; als mögliche Folge könnte z.B.: ein nicht ausreichendes Wachstum eines Schweineorgans in einem Kind auftreten. Auch zu schnelles Wachstum des transplantierten Organes ist denkbar. 


C.) Das Infektionsrisiko in der Xenotransplantation
Ein großes Problem der Xenotransplantation stellt das Risiko einer Übertragung von Mikroorganismen auf den Empfänger dar. Diese sogenannte Xenozoonose (Krankheiten,die vom Tier auf den Menschen übertragen werden) könnte nicht nur eine Gefahr für den Patienten, sondern eventuell sogar für die Gesamtbevölkerung darstellen. Dabei muss noch berücksichtigt werden, dass bei einer Xenotransplantation natürliche Barrieren wie Haut und Mukosa umgangen und die Mikroorganismen in den Empfänger implantiert werden. So gelangen die Keime ohne Hindernisse direkt ins Blut. Erschwerend kommt noch dazu, dass der Patient immunsuppressiv ist und sich Infektionen leichter etablieren können.

Dass es sich bei der möglichen Übertragung von Viren tatsächlich um ein ernst zu nehmendes Risiko handelt, haben sowohl der Ebola-Outbreak als auch das Marburg-Fieber gezeigt. Ein anderes Beispiel bietet das Herpes B Virus: Während es in seinem natürlichen Wirt, den Makaken, lediglich eine Konjunktivitis (Bindehautentzündunh) hervorruft, verursacht es beim Menschen eine rasch zum Tode führende Enzephalomyelitis (Gehirn-Rückenmarksentzündung). Ein anderer drastischer Fall ergab sich bei der Entwicklung der Polio-Impfung, deren Serum aus Affennieren gewonnen wurde. Damals wurden täglich über 100 Affen getöt – insgesamt 1,5 Millionen – deren Nieren zur Herstellung des Impfstoffes verwertet wurden. Dabei wurden Viren, die beim Tier keine Erkrankung hervorriefen, mit tödlichen Folgen auf den Menschen übertragen, eine der verhängnisvollsten Impfkatastrophen. Noch bedrohlicher sind die Retroviren wie das Aids verursachende HIV-Virus oder SARS: da es bis zu zehn Jahren dauern kann, bis sich die Symptome manifestieren,ist es denkbar, dass sich eine Infektionskrankheit ausbreitet, die erst dann entdeckt wird, nachdem es bereits zu einer Pandemie (Ausbreitung einer Infektion über Länder und Kontinente) gekommen ist. Einer der es wissen muß, nämlich der amerikanische Tiervirologe Dr. Allan, sagt dazu.“Von unseren 400 Tieren ist kein einziges frei von Viren, die für sie selbst ungefährlich sind, Menschen aber töten können…. Jede Xenotransplantation birgt ein unkalkulierbares möglicherweise tödliches Risiko in sich.“

Die Tatsache, dass Primaten zahlreiche Viren beherbergen, die nachweislich beim Menschen Infektionskrankheiten hervorrufen können, ist ein weiterer Grund dafür, dass man Schweine statt Affen für die Xenotransplantation ins Auge gefasst hat. Doch ist die Verwendung von Schweinen tatsächlich sicherer als die von Affen? Es heißt zuweilen, dass der Mensch nun schon seit Jahrtausenden Schweine züchtet und daher gegen etwaige Krankheitserreger immun sein sollte. Doch dieser Hinweis übersieht, dass zwischen dem bloßen Kontakt mit Schweinen und der Transplantation eines ihrer Organe ein bedeutender Unterschied besteht. Das lässt sich an folgendem Beispiel verdeutlichen: Katze tragen ein Virus für Leukämie in sich. Hunde, die in engem Kontakt mit Katzen leben infizieren sich mit diesem Virus nicht. Doch wenn man junge Hunde immunsuppressiert und ihnen infiziertes Gewebe transplantiert, entwickeln sie Tumore.

Als weiteres Risiko zeigt sich, dass Schweine zwei Typen „porkiner endogener Retroviren“ (PERV´s) beherbergen, die – zumindest in-vitro- menschliche Zellen infizieren können. Endogene Retroviren sind Viren,die sich im Laufe der Evolution dauerhaft einnisten konnten, und nun von Generation zu Genration weitergegben werden. Meist sind sie harmlos und haben durch viele Mutationen ihre Fähigkeit zur Reduplikation eingebüßt. Einige sind aber durchaus „xenotropisch“, d.h. sie können sich in einer anderen Spezies durchaus replizieren. Dies gilt auch für die endogenen Retroviren der Schweine, da man sie in allen Gewebearten (Herz-Lunge-Leber-Nierenzellen).identifizieren konnte. Zur Beruhigung konnte man aber bei allen untersuchten Patienten, welche irgendein Schweinegewebe erhielten allerdings keine Infektionen feststellen, d.h. die Infektionsgefahr von PERV´S ist nicht so groß wie ursprünglich befürchtet.
Um jedoch keine unnötigen Risiken einzugehen, versucht man die PERV´s gentechnologische aus dem Schweinegenom zu eliminieren.
Dies gelang auch einer Forschergruppe um Randell Prather von der University of Missouri, USA. Mit den genmanipulierten Schweinezellen klonten Wissenschaftler Schweineembryonen, die Leihmüttern implantiert wurden. Aus vielen Experimenten gingen schließlich vier Ferkel hervor, deren Zellen jetzt eine menschenähnliche Oberflächenstruktur aufweisen sollen. „Unsere Manipulation schaltet genau jenes Gen aus, das für die Immunreaktion entscheidend ist“, meint Prather euphorisch wie unzutreffend. Richtig ist vielmehr, dass bei den Schweinen nur eine Kopie des Gens ausgeschaltet wurde. Das Gen auf dem zweiten Chromosom arbeitet nach wie vor einwandfrei. Eine Xenotransplantation von Organen dieser geklonten Schweine wäre also noch nicht sinnvoll. Die Forscher aus Missouri wollen nun durch gezielte Züchtung homozygote Knock-out-Schweine schaffen, bei denen beide Kopien inaktiviert sind. Sollte dies gelingen, dann könnte dies ein kleiner Fortschritt auf dem langen Weg der Xenotransplantation bedeuten, deren potentieller Mearktwert in den nächsten Jahren auf drei Milliarden Euro geschätzt wird.

Weiters ist nocht weitgehend ungeklärt, ob die dann verpflanzten Organe tatsächlich in der Lage sind,die Funktionen der menschlichen Organe in ausreichende Weise zu übernehmen. Derzeit weiß man noch nicht, wie lange das Herz eines Vierbeiners die andersartige Belastungen des menschlichen Körpers aushält
Und schließlich ist die durchschnittliche Lebenserwartung von Mensch und Schwein (nicht nur vom Schlachtschwein, das kaum älter als ein halbes Jahr wird) sehr unterschiedlich. Auch ein optimal gehaltenes Schwein wird nicht älter als 15 Jahre und über Alterungsprozesse an Schweineorganen ist so gut wie nichts bekannt.

 
D.) Die Chancen der Xenotransplantation
Wie dargestellt, wirft die Xenotransplantation noch viele medizinische Probleme auf.
Durchaus absehbar sind jedoch die Chancen, die sie bietet:
Der größte Vorteil ist selbstverständlich der, dass sich mit ihrer Hilfe der ständig wachsende Bedarf an transplantierbaren Organen decken ließe. Hiervon würden nicht nur all diejenigen Patienten profitieren, die auf Wartelisten stehen, sondern auch jene, welche es erst gar nicht auf die Warteliste geschafft haben. Gegenwärtig müssen Patienten relativ strenge Kriterien erfüllen, um
überhaupt auf die Warteliste zu kommen. Vorsichtigen Schätzungen zufolge ist die Zahl der Patienten, die für eine Herztransplantation in Frage kommen, fünfmal so groß wie die Zahl derer, die auf der Warteliste stehen. Wenn genügend Organe vorhanden wären, könnte man daher anstatt wenigen Auserwählten, allen Patienten eine Transplantation anbieten.

Ein anderer Vorteil wäre, dass Organe verpflanzt werden könnten, sobald der Patient sie benötigt, und nicht erst als „Notoperation“, wenn sie zufällig verfügbar sind. Diese Verfügbarkeit von Organen könnte den Patienten immunologisch gezielter auf die Transplantation vorbereiten.

Ein weiterer Vorteil wäre, dass die sogenannten „Lebendspenden“ überflüssig gemacht würden. . Auf Grund des drückenden Organmangels spenden immer mehr Menschen ihren Familienangehörigen oder Freunden eine Niere, oder Teile der Milz, Leber oder Lunge. So erfreulich das auch ist, bleibt es dennoch bedauerlich, dass der Mangel an Organen sie dazu zwingt, ihre eigene Gesundheit aufs Spiel zu setzen.
Und schließlich bietet die Xenotransplantation noch die Chance, dem illegalen Handel mit Organen ein Ende zu setzen. Um nur eines von vielen Beispielen herauszugreifen: Aus China ist bekannt, dass jedes Jahr rund 2.000 bis 3.000 Organe von hingerichteten Häftlingen ins Ausland verkauft werden. Für eine Niere bezahlt man 20.000, für eine Leber 40.000 US-Dollar. Amnestie International behauptet sogar, dass dieses florierende Geschäft die Regierung veranlasst habe, immer mehr Verbrecher mit dem Tod zu bestrafen. Wenn genügend Organe vorhanden wären, könnten diese zwielichtigen Transaktionen hoffentlich unterbunden werden.


E.)  Die Alternativen zur Xenotransplantation
Nachdem nun die Probleme, Risiken und Chancen der Xenotranplantation dargestellt worden sind, bleibt noch die Frage nach möglichen Alternativen. Gibt es überhaupt eine moralisch akzeptable Möglichkeit, die Kluft zwischen Angebot und Nachfrage zu schließen ?

Man könnte vielleicht durch eine bessere Präventivmedizin den Organbedarf senken. Eine Hauptursache für Leberversagen ist beispielsweise der Alkoholmissbrauch. Durch gezielte Aufklärung und hinreichende Information könnte man den Alkoholkonsum entsprechend dezimieren und dadurch die Indikation für eine Lebertransplantation senken. Doch so ein klarer, kausaler Zusammenhang wie zwischen Leberzirrhose und exzessivem Alkoholmissbrauch ist selten gegeben. Die meisten Krankheiten, für die eine Organtransplantation indiziert ist, haben nur wenig mit der Lebensweise zu tun und können daher kaum durch präventive Maßnahmen beseitigt werden.

Da das größte Problem die Immunabwehr gegen fremde Organe darstellt, könnte dies möglicherweise durch körpereigene Stammzellen, die man bereits aus Knochenmark,Fettzellen und Hirnzellen gewinnt, minimiert werden. Eine voraussichtlich universal einsetzbare Quelle für Transplantate vieler Art wären embryonale Stammzellen, die im Gegensatz zu Spenderorganen und Xenotransplantationen eine optimale genetische Ähnlichkeit aufweisen würden. Ihre Herstellung und Verwendung ist allerdings durch noch ungelöste schwerwiegende ethischen Probleme in den meisten Ländern der EU verboten ist.

Eine echte Alternative wäre dagegen die Entwicklung künstlicher Organe. Diese könnten nicht nur in beliebiger Menge produziert werden, sie würden auch keine Immunsuppression erfordern. Trotz jahrzehnte langer Entwicklung, ist der Erfolg aber bescheiden geblieben: Mit den derzeit verfügbaren künstlichen Organen lässt sich zwar das Leben vieler Patienten verlängern, bis ein Spenderorgan verfügbar ist; doch sie sind weit davon entfernt ein permanenter Ersatz zu werden. Abgesehen von der Schwierigkeit implantable Organe zu entwickeln besteht bei ihrer Verwendung das Problem, die oft hochkomplizierten Funktionen übernehmen zu können (Ein Herz ist relativ simpel; eine Leber dagegen sehr kompliziert).

Aus all diesen Überlegungen scheint es nicht wirklich eine optimale Alternative zur Xenotransplantation zu geben; außerdem wirft sie das nicht einfach qualifizierbare Risiko der Xenozoonose auf. Ist es daher überhaupt moralisch vertretbar Xenotranplantationen vorzunehmen?
Eine weitere Frage wäre: Ist es angesichts der vielen Millionen Menschen, die nicht einmal die primitivste, medizinische Versorgung haben,. die knappen Ressourcen in ein Verfahren zu investieren, das wiederum nur einer vergleichsweise geringen Zahl von Patienten zugute kommen wird?
Ist esaußerdem moralisch vertretbar, Tiere als bloße „Ersatzteillager“ für Menschen zu behandeln?

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